Im Dezember 2002 wurden die mit Spannung erwarteten Ergebnisse der bisher umfangreichsten randomisierten Antihy-pertensiva-Studie, des ‚Antihypertensive and Lipid Lowering to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)’ veröffentlicht¹.
Dieses Projekt sollte die Frage beantworten, ob durch Calciumantagonisten, ACE-Hemmer oder Alpha-Blocker die Inzidenz der koronaren Herzkrankheit und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen stärker gesenkt wird als durch ein Diuretikum.
In diese randomisierte doppelblinde Studie, die unter Beteili-gung von 623 nordamerikanischen Zentren durchgeführt wurde, sind 42.418 Patienten ab dem 55. Lebensjahr (mittleres Lebensalter 67 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie und einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor einbezogen worden. Randomisiert wurde in die folgenden vier Behandlungsgruppen: 1. mit dem Diuretikum Chlortalidon (12.5 - 25 mg/d) als Referenzgruppe, 2. mit dem ACE-Hemmer Lisinopril (10 - 40 mg/d), 3. mit dem Calciumantagonisten Amlodipin 2,5 - 10 mg/d) und 4. dem Alpha-Blocker Doxazosin (1 - 8 mg/d).
Die doppelblind verabreichte Studienmedikation stellte die erste Therapiestufe dar. Bei Nichterreichen des für alle Gruppen definierten Zielblutdrucks von < 140/90 mm Hg wurde im offenen Design in der zweiten Stufe der Betablocker Atenolol, Reserpin oder Clonidin und in der dritten Stufe Hydralazin hinzugefügt. Falls klinisch indiziert, waren auch andere Antihypertensiva erlaubt, einschließlich niedriger Dosen der in Stufe 1 eingesetzten Studienmedikamente.
Als primäre Endpunkte der Studie wurden Tod durch KHK oder das Auftreten eines nicht tödlich verlaufenden Myokardinfarktes definiert. Sekundäre Endpunkte waren die Gesamtmortalität, tödlicher und nichttödlicher Schlaganfall, ‚combined’ KHK (umfasst primäre Endpunkte, koronare Revaskularisierungsmassnahmen, hospitalisierte Angina pectoris) und ‚combined’ KVK (umfasst ‚combined’ KHK, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und periphere arterielle Erkrankungen). Im Jahr 2000 ist der Doxazosinarm der Studie abgebrochen worden, da bereits zu diesem Zeitpunkt der Alpha-Blocker im Vergleich zu Chlortalidon eine höhere kardiovaskuläre Komplikationsrate (im Wesentlichen betraf es die Herzinsuffizienz) aufwies ².
Die verbleibenden drei Behandlungsgruppen mit einer Gesamtzahl von 33.357 Patienten beendeten die Studie wie vorgesehen und wurden nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 4,9 Jahren ausgewertet.

Ereignisse, die den primären Endpunkten entsprachen, betrafen 2.956 Patienten. Ihre Häufigkeit war in allen drei Gruppen gleich – Chlortalidon 11,5 %, Amlodipin 11,3 % und Lisinopril 11,4 %. Auch die Gesamtmortalität war gleich. Bei den weiteren sekundären Endpunkten wies Amlodipin ebenfalls keine Unterschiede gegenüber Chlortalidon auf bis auf ein höheres Herzinsuffizienzrisiko (38 %). Die Lisinoprilgruppe hatte im Vergleich mit Chlortalidon ein höheres Schlaganfall- (15 %) und Herzinsuffizienzrisiko (19 %). Dabei ist zu berücksichtigen, dass der mittlere systolische Blutdruck in der Lisinoprilgruppe nach fünf Jahren um 2 mm Hg signifikant höher war als in der Chlortalidongruppe. Die Aussagen zur Herzinsuffizienz sind aber sicher auch deshalb zurückhaltend zu bewerten, weil der Parameter nicht sehr gut validiert war und Ödeme wahrscheinlich seltener beobachtet werden, wenn von einer Vorperiode zu einem Diuretikum randomisiert wird als zu einem Calciumantagonisten oder ACE-Hemmer.
Das im Vergleich zu Chlortalidon höhere Schlaganfallrisiko unter Lisinopril hatte nach der Untergruppenanalyse wahrscheinlich ethnische Gründe, da bei schwarzen Studienteilnehmern die Blutdruckdifferenz mit 4 mm Hg und die Schlaganfallhäufigkeit mit 40 % höher lag (schlechteres Ansprechen auf ACE-Hemmer).
Die generelle Aussage der Studie – keine Differenzen in den primären Effektivitätskriterien zwischen Diuretikum, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer – trifft auch auf die folgenden untersuchten Subpopulationen zu: Männer und Frauen, Ältere und Jüngere, Diabetiker und Nichtdiabetiker.
Fazit:
1. Thiaziddiuretika sind bei älteren Hypertonikern mindestens ebenso wirksam wie die anderen ‚moderneren’ Antihypertensiva der ersten Wahl. Aus Kostengründen sollten sie deshalb stärker berücksichtigt werden, vor allem im Rahmen der Kombinationstherapie.
2. Die Ergebnisse widerlegen ein weiteres Mal Vorbehalte gegen den Einsatz von Calciumantagonisten in der Hypertoniebehandlung, zumindest in Hinsicht auf länger wirksame Substanzen wie das Amlodipin.
3. Die Blutdrucksenkung bestimmt den therapeutischen Nutzen der medikamentösen Hochdrucktherapie; blutdruckunabhängige substanzspezifische protektive Eigenschaften konnten in dieser Studie für die untersuchten Antihypertensiva nicht nachgewiesen werden.

H.-D. Faulhaber, Berlin