MANAGEMENT HYPERTONIE
JOURNAL BY FAX

Das metabolische Syndrom ist pathophysiologisch charakterisiert durch die Insulinresistenz mit konsekutiver Hyperinsulinämie. Die begleitende Hypertonie wird direkt mit dem Hyperinsulinismus in Verbindung gebracht. Es ist bisher aber nicht geklärt, ob eine medikamentöse Beein-flussung der Insulinresistenz auch die erwähnten Folgen beseitigen oder zumindest abschwächen kann. Die Thiazolidindione sind Aktivatoren des Peroxisomal-Proliferator-aktivierten Rezeptors Typ gamma (PPAR-Gamma). Diese Kernrezeptoren regulieren die Expression verschiedener Gene im Glukose- und Fettstoffwechsel und wirken lokal antiinflammatorisch und antiatherosklerotisch. Die endotheliale Dysfunktion bessert sich in vitro nach Aktivierung dieser Rezeptoren. Über eine Stimulation von Adiponec-tin und Reduktion von Resistin erhöhen sie die Insulin-empfindlichkeit und schwächen so die Insulinresistenz ab. In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass unter Pioglitazon über die PPAR-Gamma-Stimulation der Blutdruck sank, die Intima-Media-Dicke der großen Leitgefäße abnahm und die endotheliale Dysfunktion sich bes-serte. Die Frage, ob diese Veränderungen auch auf Patienten mit Diabetes mellitus zu übertragen sind, zu klären, war das Hauptziel der PIONEER-Studie1.
In der PIONEER-Studie wurden 192 Typ 2-Diabetiker im Alter von 40 bis 75 Jahre mit einem pathologischen HbA1c bis max. 9,9 % aufgenommen. Die Behandlung erfolgte über 24 Wochen randomisiert entweder mit 45 mg/d Pioglitazon oder mit 1 - 6 mg/d Glimepirid. Das Ziel der Therapie war die Einstellung des HbA1c unter 7 %. Um das Ziel zu erreichen, war die Kombination von Pioglitazon mit Metformin oder von Glimepirid mit allen ande-ren Antidiabetika außer Thiazolidindione zugelassen. Die Gruppen waren demographisch identisch mit gleicher Verteilung von ACE-Hemmern, AT₁-Blockern und Statinen. Die eingesetzte mittlere Dosis von Glimepirid betrug 2,7 mg/d. Die Kombination mit Metformin wurde in beiden Gruppen nachezu gleich häufig eingesetzt. Zur Auswertung kamen letztlich 81 Patienten pro Gruppe.

Das HbA1c fiel in der Pioglitazongruppe (P) nach 12 Wochen um 0,44 %, in der Glimepiridgruppe (G) um 0,51 %. Nach 24 Wochen war das HbA1c in P um 0,8 % und in G um 0,6 % gefallen (P vs G: n.s.). Der Nüchtern-Insulinspiegel fiel in P -4,69 und stieg in G 0,37 mU/l (P vs G: p < 0,0001). Der Blutdruck fiel -9,4/-4,4 mm Hg in P und -1,4/1,2 mm Hg in G (P vs G p < 0,008). Die Intima-Media-Dicke (IMT) ging nach 12 Wochen in P um 0,033 mm und in G um 0,002 mm (P vs G: p < 0,001) zurück. Nach 24 Wochen war die Änderung in der IMT -0,054 mm vs -0,011 mm (p < 0,0001). Es fand sich eine enge Korrelation zwischen Änderung in der IMT und im Nüchtern-Insulinspiegel. Ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil fand sich bezüglich der Körpergewichtszunahme (P 20 vs G 2) und der Ausbildung von Unterschenkelödemen (P 21 vs G 2).
Die Studie zeigt deutlich, dass durch Pioglitazon im Gegensatz zu Glimepirid über die primäre Senkung des Blutzuckers hinaus protektive kardiovaskuläre Effekte wie Senkung des Insulinspiegels und des Blutdrucks erzielt werden können. Die Intima-Media-Dicke ist von besonderer klinischer Bedeutung, da sie als Surrogatparameter der Atherogenese (Risiko-indikator für Herzinfarkt und Apoplex) gilt und eng mit einer Koronarsklerose korreliert ist. Ihre Rückbildung unter Pioglitazon bei gleichzeitiger Reduktion der Serumkonzentration von MMP und CD40-Liganden weist auf die antiatherogene Potenz des PPAR-Gamma-Aktivators Pioglitazon^2,3,4. Auch bei Diabetikern mit Stentimplantation sind die ersten Daten vielversprechend und weisen auf eine wirkungsvolle Hemmung der Neointimaproliferation hin, die unabhängig von der blutzuckersenkenden Wirkung der Thiazolidindione zu beobachten ist⁵.
Können AT₁-Blocker über PPAR-Gamma möglicherweise Diabetes verhindern, so können Thiazolidindione möglicherweise über den gleichen Mechanismus den Blutdruck und das kardiovaskuläre Risiko senken! Die großen Therapiestudien wie PROactive, DREAM, BARI 2D etc. werden hier in den nächsten Jahren Klarheit bringen.

Gerd Bönner, Bad Krozingen