Seit vielen Jahren stellt der Eingriff in das Renin-Angiotensin-System (RAS) eine der wichtigsten Stellgrößen bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie dar. Trotzdem erreichen viele Patienten auch nach Einsatz von Mehrfachkombinationen verschiedener Antihypertensivaklassen nicht den erforderlichen Zielblutdruck.
Seit Herbst 2007 steht nun erstmals seit über 10 Jahren mit Aliskiren wieder ein Therapieansatz mit einem neuen Wirkprinzip zur Verfügung – die direkte und selektive Hemmung des Renins. Frühe Versuche mit Substanzen wie Ditekiren, Enalkiren, Zankiren oder Remikiren scheiterten wegen schlechter Bioverfügbarkeit, kurzer Halbwertszeit oder unzureichender Wirksamkeit der Präparate. Aliskiren hingegen ist oral anwendbar und wirkt bei nur einmal täglicher Gabe laut Herstellerangaben mehr als 24 Stunden. Die Zulassung in Deutschland erfolgte im August 2007, und es stehen die Wirkstärken 150 mg und 300 mg zur Verfügung. Aliskiren blockiert eine zentrale Bindungsstelle im Reninmolekül und verhindert somit die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I. Im Rahmen eines umfassenden Prüfprogramms wurde die Effektivität von Aliskiren im Vergleich und in Kombination mit anderen Antihypertensiva überprüft.
Im Vergleich zu Hydrochlorothiazid (HCT, 25 mg/d) zeigte Aliskiren (300 mg/d) nach 8 Wochen Anwendung eine gleich starke Blutdrucksenkung, die Kombination beider Substanzen war hingegen hinsichtlich der Blutdrucksenkung den Einzelpräparat en signifikant überlegen (Kombination -21,2/14,3 mm Hg, Aliskiren -14,3/9,4 mm Hg, HCT -15,7/10,3 mm Hg; n = 2.776). Eine Fortsetzung dieses Trends wurde auch noch nach 23 Wochen beobachtet.
Im direkten Vergleich mit dem ACE-Hemmer Ramipril bei 837 diabetischen Hochdruckpatienten war die systolische Blutdruck-senkung unter 300 mg/d Aliskiren nach 8 Wochen signifikant stärker als unter 10 mg/d Ramipril (-14,7 mm Hg vs. -11,3 mm Hg, p < 0,05). Auch hier erwies sich die Kombination beider Substanzen als noch stärker effektiv als die Einzelgaben (systolisch/diastolisch -16,6 mm Hg/12,8 mm Hg, p < 0,05). Dabei blieben die Nebenwirkungsraten von Aliskiren auf Plazebo-Niveau. Eine signifikant erhöhte Nebenwirkungsrate ergibt sich bislang nur bei Aliskiren-Dosen oberhalb von 300 mg/d, vor allem in Form von Diarrhoen.
Auch im Vergleich zum Valsartan über 8 Wochen bei 1.800 Hypertonikern war Aliskiren (300 mg/d) äquipotent, wobei hier sogar die extrem hohe Tagesdosis von 320 mg Valsartan zum Einsatz kam. Die Kombination von beiden war mit einer Blutdrucksenkung
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von -17,2/12,2 mm Hg den Einzelsubstanzen wiederum signifikant überlegen (p < 0,001).
Die AVOID-Studie (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) bei 754 Typ 2-Diabetikern zeigte für Aliskiren (300 mg/d) einen Rückgang des Albumin/Kreatinin-Quotienten um 20 % (p = 0,0009) und eine ebenso signifikante Senkung der Albuminausscheidungsrate um 21 % (p = 0,0009) im Vergleich zu Losartan (100 mg/d) über 6 Monate als Zeichen einer möglichen und zusätzlichen nephroprotektiven Wirkung.
In der ALOFT-Studie (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) mit 280 Hypertonikern mit stabiler Herzinsuffizienz über 12 Wochen wurde eine signifikante Reduktion des BNP-Spiegels (natriuretisches Peptid, Brain-Typ) als Surrogatpara-meter für eine Herzinsuffizienz um 61 pg/ml (p = 0,016) im Vergleich zu Plazebo beobachtet. Dieser Effekt war stärker als der des Valsartans in der Val-HeFT-Studie und als der des Spironolactons in der RALES-Studie.
Die Plasmarenin-Aktivität (PRA) wird im Vergleich zu Plazebo durch Aliskiren-Monotherapie (300 mg/d) signifikant gesenkt (-72 %, p < 0,0001) wie auch durch Kombination mit Ramipril, HCT oder Valsartan. Demgegenüber kann die Plasmarenin-Konzentration (PRC) durch Aliskiren-Monotherapie verglichen mit Plazebo drastisch ansteigen (+199,4 %, p < 0,0001). In Kombination mit einem ACE-Hemmer oder mit HCT steigt die PRC sogar um 300 – 400 %. Die klinische Bedeutung der erhöhten Renin-Konzentration bei reduzierter Renin-Aktivität ist noch nicht geklärt.
Über die nächsten 4 Jahre wurde das umfangreiche Studienprogramm „Aspire Higher” angelegt: ALLAY (linksventrikuläre Hypertrophie bei adipösen Hypertonikern), ASCENT (ältere Patienten mit kardiovaskulärem Risiko), AVIATOR (kardiovas-kuläre Endpunkte bei viszeraler Adipositas), ALTITUDE (diabetische Nephropathie), AVANT GARDE (akutes Koronarsyndrom) und AGELESS (Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren). Hier werden sich möglicherweise weitere Potenziale der direkten Renininhibition mit Aliskiren zeigen.
Solange eignet sich der Einsatz von Aliskiren vor allem bei unter antihypertensiver Mehrfachtherapie schwer einstellbaren Hypertonikern als Kombinationspartner oder bei Nebenwirkungen unter anderen Hemmern des RAS. Die Kosten für Aliskiren liegen nicht wesentlich höher als für Sartane (AVP pro Tablette Aliskiren 300 mg 1,37 €, z. B. Valsartan 160 mg 1,11 €).
Dr. med. Achim Fritz,
St. Josef-Krankenhaus Linnich |
MANAGEMENT HYPERTONIE
