MANAGEMENT HYPERTONIE
JOURNAL BY FAX

In experimentellen Daten wurde gezeigt. dass das Thiazolidindion Pioglitazon als Aktivator des Peroxisomal-Prollferator-aktivierten Rezeptors Typ gamma (PPAR-gamma) in der Lage ist, antiatherosklerotisch zu wirken¹. Das Wachstum der Intima-Media-Dlcke konnte bei Hypertonie verlangsamt werden². Der Blutdruck selbst wurde in einer kleineren Studie signifikant gesenkt. In einer Endpunkt-Studie, der PROactive-Studie (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) wurde nun untersucht. ob sich die ersten experimentellen und klinischen Daten in einem großen Kollektiv von Diabetikern langfristig verifizieren lassen.
In die PROactlve-Studle³ wurden 5.238 Patienten beiderlei Geschlechts mit Typ 2-Diabetes mellitus eingeschlossen. Die Patienten hatten ein Alter zwischen 35 und 75 Jahren, ein HbA1c über 6,5 und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko begründete sich in einem alten Herzinfarkt, jeder Form einer objektiv nachgewiesenen koronaren Herzkrankheit, einer nachgewiesenen peripheren Verschlusskrankheit oder einem erlittenen Apoplex. Die Studie war als prospektive, plazebokontrollierte, multizentrische, randomisierte, doppelblinde StudIe angelegt. Abbruchzeitpunkt war nach mindestens 2.5 Jahren das Erreichen von 760 kardiovaskulären Endpunkten. In der Verumgruppe erhielten die Patienten in einer forcierten Titration (15 mg/d im 1. Monat. 30 mg/d Im 2. Monat und 45 mg/d im 3. und allen weiteren Monaten) Ploglitazon. Die Ausgangsdaten der Patienten in der Plazebogruppe und der Verumgruppe waren identisch. Auch die Begleitmedikation war in beiden Gruppen vergleichbar.
Der primäre Endpunkt war der Zeitraum von der Randomisierung bls zum Auftreten eines vordefinierten Endpunktes wie Gesamtmortalität, nicht tödlicher Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom. Apoplex, koronare Intervention, Beinamputation oberhalb des Knöchels und Revaskularisation von BeinarterIen. Als kardiovaskulärer Endpunkt wurden Gesamtmortalität. nicht tödlicher, klinisch aperter Myokardinfarkt und Apoplex gewertet.
Die Ergebnisse zeigen, dass nach 3 Jahren unter Pioglitazon die Stoffwechsellage der

Verum-behandelten Patienten besser war als in der Plazebogruppe (immer Pio vs Pla): HbAsup>1c 6,9 vs 7,5 %; Triglyzeride 142 vs 159 mg/dl; HDL-Chol. 50 vs 48 mg/dl; LDL-Chol. 116 vs 112 mg/dl; LDL/HDL 2,3 vs 2.4. Alle Änderungen gegenüber dem Ausgangswert waren nur in der Pioglitazongruppe hoch signifikant (mind. P < 0,003). Besonders interessant waren die Blutdruckveränderungen: Der systolische Blutdruck fiel im Median 3.0 und der diastolische Blutdruck um 2.0 mm Hg ab. Der Unterschied für den systolischen Blutdruck war mit p = 0.033 signifikant. Die Endpunkte wurden in der Pioglitazongruppe unterschiedlich beeinflusst, sodass in der Summe aller Endpunkte kein signifikanter Unterschied zu Plazebo bestand, auch wenn die absolute Zahl unter Pioglitazon geringer war: 514 vs 572 Fälle oder 21,0 vs 23.5 %. Der zusammengefasste kardiovaskuläre Endpunkt wurde aber signifikant (p = 0.027) gesenkt: 301 vs 358 Fälle oder 12.3 vs 14,4 %, was eine relative Risikoreduktion von 16 % bedeutet (HR 0,84). Die Zahl der koronaren Interventionen war gleich in beiden Gruppen (101 vs 101 Fälle); die Zahl der Revaskularisationen an Beinarterien höher In der Pioglitazongruppe (71 vs 57 Fälle). Die Interpretation der Studie zeigt. dass Ploglitazon neben seiner Blutzuckersenkenden Wirkung auch eine direkte Wirkung auf das Risiko der Patienten hat. Der Lipidstoffwechsel wird günstig beeinflusst und der Blutdruck besonders systolisch effektiv gesenkt. In der Konsequenz sinkt das kardlovaskuläre Risiko der Diabetiker deutlich im Zeitraum von 3 Jahren ab. Nicht günstig beeinflusst wurde Herzinsuffizienz. die unter Pioglitazon häufiger war als unter Plazebo (149 vs 108 Fälle, 517 vs 4,1 %). Dieser Effekt kann eventuell über die vermehrte Wasserretention unter dem Glitazon erklärt werden. Gesteigert war auch die Zahl der Beinrevaskularisationen. was eventuell auf die bessere kardiovaskuläre Situation mit höherer Belastbarkeit der Patienten zurückzuführen ist. Insgesamt ergibt sich die Schlussfolgerung. dass Pioglitazon bei Typ 2-Diabetikern mit hohem kardiovaskulären Risiko sicher und mit kardiovaskulärer Protektion eingesetzt werden kann. Lediglich bei nicht kompensierter Herzinsuffizienz sollte Pioglitazon zurückhaltend verordnet werden.

Gerd Bönner, Bad Krozingen