Sowohl die Hypertonie als auch das metabolische Syndrom (MetS) sind in Industriegesellschaften Volkskrankheiten. Unter dem MetS versteht man ein Cluster von kardiovaskulären Risikofaktoren, dem im Regelfall eine Insulinresistenz zugrunde liegt. Bei ca. 25 % der Bevölkerung besteht ein MetS mit zunehmender Prävalenz im mittleren und höheren Alter. Aufgrund pathophysiologischer Aspekte stellt sich die Frage, ob Hypertoniker bei einem MetS anders behandelt werden sollen als Hypertoniker ohne begleitendes MetS.
In die Definition nach Kriterien des National Cholesterol Education Program gehen nur die 5 Parameter Adipositas, erhöhter Blutdruck, Hypertriglyzeridämie, niedriges HDL-Cholesterin und erhöhter Blutzucker ein. In Zukunft wird im klinischen Alltag der Bauchumfang ein besonders wichtiger Parameter des MetS sein. Es gibt zusätzlich weitere Kriterien, die mit der Insulinresistenz und der Arteriosklerose assoziiert sind: Small dense LDL, Apoprotein B, freie Fettsäuren, Hyperinsulinämie, Fibrinogen und Plasminogen Aktivator Inhibitor-1.
In welchem Zusammenhang steht die Hypertonie zur Insulinresistenz? Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nur teilweise bekannt. Heute geht man davon aus, dass die mit einer Hyperinsulinämie einhergehende erhöhte Sympathikusaktivität über verschiedene Effekte den Blutdruck erhöht1. Die Hypertonie ist erstaunlich eng mit der Adipositas vergesellschaftet: jeder zweite Hypertoniker ist adipös und jeder zweite Adipöse ist hyperton. Durch die erhöhte Fettzellmasse bei Adipösen gelangen mehr dort produzierte vasoaktive Substanzen (z. B. Angiotensinogen, Endothelin-1, Leptin) in den Intermediärstoffwechsel. Adipöse haben nicht nur mehr Fettgewebe, sondern auch eine größere Muskelmasse, was den Sauerstoffbedarf erhöht und reaktiv die Hämoglobinmasse erhöht. Die dadurch bedingte Zunahme des Blutvolumens erhöht die Vorlast und damit das Schlagvolumen und damit das Herzminutenvolumen. Welchen Anteil die genannten Komponenten an der Entwicklung einer Hypertonie bei Adipositas bzw. dem MetS haben, kann man z. Z. noch nicht abschätzen. Auch die Frage, weshalb manche Patienten mit Adipositas bzw. MetS eine Hypertonie entwickeln und andere nicht, kann nicht beantwortet werden.
Soll man Hypertoniker mit einem MetS anders behandeln als solche ohne MetS? Wenngleich die Insulinresistenz eine genetische Basis hat, tritt sie phänotypisch meist nur aufgrund eines insulinresistenz-fördernden Lebensstils zu Tage. Da ca. 90 % aller Patienten mit einem MetS übergewichtig bzw. adipös sind, steht die Gewichtsabnahme an erster Stelle; sie ist auch die effektivste. Durch Gewichtsabnahme wird die Signaltransduktion von Insulin gefördert, die muskuläre Glukoseaufnahme steigt und die hepatische Glukoseproduktion nimmt ab. Die gleichen Mechanismen werden auch durch vermehrte körperliche Aktivität gefördert. Die
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Blutdruckabnahme unter einer Reduktionskost hängt enger mit der Abnahme des viszeralen als mit der Reduktion des subkutanen Fettes zusammen.
Gibt es eine medikamentöse Differentialtherapie bei Hypertonikern mit und ohne ein MetS? Leider gibt es bisher zu dieser Frage keine verlässlichen Endpunktstudien, so dass man sich an Surrogatparametern orientieren muss, was im klinischen Alltag allerdings keine Seltenheit ist. Inzwischen gibt es eine gute Datenbasis zur Diabetesinzidenz unter Antihypertensiva. Vorwiegend in Langzeitstudien mit Betablockern fiel auf, dass die Neuerkrankungsrate unter Betablockern 14 – 30 % höher ist als unter ACE-Hemmern bzw. AT1-Blockern (z. B. CAPP, ARIC, LIFE, INVEST); die Inzidenz war in einigen Studien auch höher, wenn ACE-Hemmer und AT1-Blocker mit Amlodipin und Diuretika verglichen wurden (z. B. ARIC, ALLHAT, VALUE). Die Frage, ob die Insulinresistenz durch ACE-Hemmer/AT1-Blocker verbessert oder durch Betablocker/Amlodipin/Diuretika verschlechtert wird, - beides ist möglich - kann zur Zeit noch nicht sicher beantwortet werden.
Zu Betablockern gibt es gute Daten, die negative Auswirkungen auf die Insulinsensitivität zeigen. Betablocker vermindern den Energieverbrauch, erhöhen das Gewicht, reduzieren die Glukoseaufnahme und die frühe Insulinantwort, erniedrigen das HDL-Cholesterin und erhöhen die Triglyzeride. Dies trifft jedoch nicht für die vasodilatierenden Betablocker wie Carvedilol und Nebivolol zu, wenngleich diese über verschiedene Mechanismen gefäßerweiternd wirken. Bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (LIFE) fiel zudem auf, dass Atenolol gegenüber Losartan hinsichtlich der Mortalität unterlegen ist. Insulin ist u.a. ein Wachstumshormon und die Insulinresistenz ist mit einer vermehrten linksventrikulären Muskelmasse korreliert2. Eine Metaanalyse zeigt, dass Atenolol - der am meisten verordnete Betablocker - bei Hypertonikern die Mortalität nicht senkt3. Die Mortalität war im Vergleich zu Plazebo um 1 % und im Vergleich zu anderen Antihypertensiva um 13 % höher.
Verbessern ACE-Hemmer/AT1-Blocker die Insulin- sensitivität? Wahrscheinlich, die wissenschaftliche Evidenz hierfür ist bisher wenig überzeugend. Was Telmisartan und Irbesartan betrifft, so wurde ein neuer Aspekt beobachtet: diese AT1-Blocker aktivieren möglicherweise - im Unterschied zu anderen AT1-Blockern - den „peroxisome proliferator-activated rezeptor-γ” (PPAR-γ)4. PPAR-γ sind Zellkernrezeptoren und regulieren als Transkriptionsfaktoren die Expression von Genen, welche den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel regulieren; ihre Aktivierung reduziert die Insulinsensitivität, auch Thiazolidindione vermitteln ihren Effekt über die Aktivierung dieses Rezeptors.
Alfred Wirth, Bad Rothenfelde |
MANAGEMENT HYPERTONIE
