Obwohl Inhibitoren des Angiotensin I-Konversionsenzyms (ACE) seit langem in der Therapie von Hypertonie, Herzinsuffizienz und diabetischer Nephropathie etabliert sind, werden immer weitere Erkenntnisse über ihre molekularen Wirkmechanismen und ihren Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gewonnen, die auch eine genauere Abgrenzung vom Wirkspektrum der AT1-Antagonisten ermöglichen.

ACE wird als membranständiges Enzym gebildet, das in allen Organen und v. a. am Endothel vorkommt, aber auch ins Plasma abgegeben wird. Da Angiotensin II (ANG) auch lokal in der Niere, der Gefäßwand und dem Myokard gebildet wird, stellte sich die Frage nach dem eigentlichen Wirkort der ACE-Hemmer, der in jüngster Zeit mit genetischen Deletionsmodellen nachgegangen wurde. Mäuse ohne Expression von ACE sind hypoton und anämisch und weisen tubuläre Nierendefekte sowie eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität auf Dieser Phänotyp entwickelt sich in ähnlicher Weise, wenn nicht die Bildung von ACE, sondern nur seine Assoziation mit der Zellmembran verhindert wird. Das Fehlen von ACE am Endothel kann daqegen durch Expression in der Leber kompensiert werden¹.

Die entscheidende Bedeutung von membranärem ACE steht in Übereinstimmung mit der postulierten Bildung von subzellulären Mikrokompartimenten, in denen ACE und die Rezeptoren für Bradykinin und ANG hoch konzentriert gemeinsam vorkommen. Die Kolokalisation bewirkt die hohe lokale Effizienz der ACE-Inhibition, welche die Dosis/Wirkungskurven für beide Hormone bis zum 100-fachen verschiebt und damit die Basis für die Wirksamkeit der ACE-Inhibitoren darstellt ². Die sterische Nähe ermöglicht weitere Interaktionen, wie eine Dimerisierung von AT₁- und Bradykinin B₂-Rezeptoren sowie eine verminderte Sequestrierung von B₂-Rezeptoren unter ACE-Hemmung. Darüber hinaus erzeugen ACE-Inhibitoren eigene Effekte, unabhängig von der enzymatischen Aktivität

des ACEs. So ist eine direkte Stimulation des B₁-Subtyps der Bradykininrezeptoren beschrieben worden, und in Endothelzellen rufen ACE-Inhibitoren Reaktionen hervor, die von einer Signalfunktion des ACEs selbst vermittelt werden.

Auch die Entdeckung neuer Substrate erweitert den möglichen Funktionsumfang des ACEs. Zusätzlich zu ANG und Bradykinin spaltet ACE die Peptide acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (AcSDKP) und Hämopressin ¹. AcSDKP kommt im Knochenmark vor und hemmt die Hämatopoese, so dass seine Kumulation eine Erklärung für die Anämie darstellen kann, die in ACE-defizienten Mäusen, aber auch unter Therapie mit ACE-1 Inhibitoren beobachtet wurde. Hämopressin ist dagegen ein Fragment des Hämoglobins mit hoher blutdrucksenkender Potenz, dessen biologische Bedeutung noch geklärt werden muss. Verkompliziert wird das gesamte System auch durch Entdeckung eines weiteren 3 Angiotensin I-spaltenden Enzyms, genannt ACE2 ³. Dieses Enzym spaltet aus Angiotensin I nicht ANG, sondern das [1-9]-Fragment ab, welches durch ACE wiederum zum [1-7]-Fragment verkürzt wird. Auf diese Weise reduziert ACE2 die Spiegel von ANG und erhöht die von [1-7]-ANG, einem Peptid, das über spezifische Rezeptoren oder durch Hemmung von ACE vasodilatorisch und antiproliferativ wirkt. ACE2 stellt somit einen Gegenspieler zu ACE dar und es ist als günstiger Umstand zu betrachten, dass es durch normale ACE-Hemmer nicht beeinflusst wird.

Es ist festzustellen, dass die Komplexität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und der Wirkmechanismen von ACE-Hemmern durch jüngste Forschungen in vielen wesentlichen Details aufgedeckt wurde. Dies ist Erschwernis und Hoffnung zugleich für die Entwicklung verbesserter Therapeutika.

A. Dendorfer, Lübeck