Obwohl eine umfangreiche Antihypertensivapalette mit unterschiedlichen Wirkmechanismen für die Hochdruck- therapie zur Verfügung steht, werden optimale Zielblutdruckwerte oft nicht erreicht. In Leitlinien empfohlene phänotypische Kriterien für die Auswahl der Antihypertensiva (Begleit- und Folgekrankheiten, andere Risikofaktoren, hormonelle und hämodynamische Faktoren, mögliche Nebenwirkungen) stellen Vorgaben für eine differenzierte individualisierte Therapie dar, garantieren aber häufig nicht die gewünschte Responserate.
Erkenntnisse der letzten Jahre in der Genetik der Hypertonie nähren die Hoffnung, aus diesen Resultaten neue genotypische Ansatzpunkte für die Differenzialtherapie des Hochdrucks zu finden. Das Interesse konzentrierte sich bisher vor allem auf Polymorphismen (P.) von Kandidatengenen, die entweder im Arzneimittelmetabolismus oder in der Pathogenese der Hypertonie eine Rolle spielen, also pharmakokinetisch oder pharmakodynamisch zuzuordnen sind.
Dabei handelt es sich im ersten Fall meist nicht um ein spezifisches Hypertonieproblem, da Arzneimittelmetabolisierende Systeme oft mehrere Pharmakagruppen betreffen. Untersuchungen wurden vor allem zu Polymorphismen des Zytochrom P450 durchgeführt, das eine wesentliche Rolle im Fremdstoff- und Arzneimittelmetabolismus spielt. Über diese Funktion hinaus konnte nachgewiesen werden, dass sein Isoenzym CYP3A5 auch in der Niere exprimiert wird und wahrscheinlich über seinen Einfluss auf den Mineralocorticoidrezeptor Beziehungen zur Blutdruckregulation aufweist. In bisherigen klinischen Studien konnte allerdings keine eindeutige Verbindung zum Blutdruck (auch nicht zur Entwicklung einer Linksherzhypertrophie) nachgewiesen werden5.
Bisher sind etwa 160 Studien zur Interaktion zwischen hypertonierelevanten P. und Antihypertensiva durchgeführt worden. Sie betrafen vor allem Gene des Renin-Angioten-sin-Aldosteron-Systems (ACE, Angiotensinogen, Angiotensin-II-Rezeptor-Typ I, (Aldosteronsynthase), des sympathischen Systems (Beta1-adrenerger Rezeptor, G-Proteine) und des renalen Natriumtransports (Alpha-Adducin, epithelialer Natriumkanal). Eine ausführliche |
Beschreibung der einzelnen P. kann an dieser Stelle nicht erfolgen (dazu wird auf entsprechende Übersichten verwiesen)1,2,4,6, der gegenwärtige Stand soll an zwei Beispielen erläutert werden.
Am häufigsten untersucht ist der Insertions-(I) /Deletions-(D) Polymorphismus beim Angiotensin-Konversionsenzym (ACE). Erste Resultate sprachen dafür, dass das D-Allel mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre und renale Erkrankungen verbunden ist, Ergebnisse, die allerdings von einigen Autoren inzwischen infrage gestellt werden. Studien zu Interaktionen zwischen ACE-P. und Antihypertensiva wurden mit Diuretika, ACE-Inhibitoren, Beta-Blockern und Angiotensin-II-Blockern durchgeführt. Für alle Arzneimittelgruppen waren die Studienergebnisse nicht einheitlich, z. T. widersprüchlich, so dass nach dem gegenwärtigen Erkenntnisstand kein prinzipieller Zusammenhang zwischen ACE-P. und Responserate bewiesen werden kann. Ähnlich ist die Situation beim ursprünglich erfolgversprechenden Alpha-Adducin. Es handelt sich dabei um ein ubiquitär exprimiertes Zytoskeletprotein, das in der Niere Einfluss auf die Expression und Geschwindigkeit des Natriumkanals ausübt; erste Ergebnisse sprachen für die Bedeutung von P. des Alpha-Adducin-Gens für die Kochsalzsensitivität und die Responserate gegenüber Diuretika. In folgenden Studien konnten diese Ergebnisse nicht bestätigt werden, so dass auch hier die bisherigen Ergebnisse der Pharmakogenetik nicht zur differenzierten Indikationsstellung beitragen können.
Fazit: Die heute mögliche Analyse von Kandidatengenen hat noch keine Bedeutung für die praktische antihypertensive Therapie. Der durch den molekulargenetischen und apparativen Fortschritt ermöglichte Zugang zu genetischen Analysen hat zu einer Vielzahl von Studien geführt, die aber überwiegend nicht den Anforderungen an kontrollierte klinische Studien entsprechen3. In der Zukunft sollte diesem Tatbestand Rechnung getragen werden; die Suche nach neuen Kandidatengenen, die ein besonderes Risiko für kardiovaskuläre Folgezustände der Hypertonie voraussagen, ist die Aufgabe der molekulargenetischen Forschung.
Prof. Dr. H.-D. Faulhaber, Berlin, Berlin |
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